"GERD Center of Excellence"
Neues Management der gastroösophagealen Refluxkrankheit, Krebsvorsorge und Prävention

Allgemeines

Das von der Ärztekammer und dem Gesundheitsministerium unterstützte "GERD Center of Excellence" ist eine interdisziplinäre Plattform für das Management der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) und Krebsprävention. Das neue, vom "GERD Center of Excellence" praktizierte Konzept zum Management der gastroösophagealen Refluxkrankheit ist histopathologiebasiert und wurde im Rahmen des 50. Österreichischen Chirurgenkongresses vorgestellt.

Hintergrund

Neben den Symptomen (Sodbrennen, saures Aufstossen, Husten, Zungenbrennen etc.), die zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führen, kann es im Rahmen der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zu morphologischen Veränderungen in der Speiseröhre bis hin zum Adenokarzinom kommen. Trotz technischer Entwicklungen in Diagnostik und Therapie hat die Häufigkeit dieses Karzinoms in den letzten 15 Jahren um ein zwei bis dreifaches zugenommen (Ringhofer C et al.; Eur Surg 2007; 39 Suppl: 11 Abstract). Derzeit wird GERD durch einen sehr komplizierten, uneinheitlichen Mix aus Symptomen, Endoskopie-, Histopathologie-, Manometrie-, pH Metrie-, und Radiologiebefunden diagnostiziert. Ein neuer histopathologiebasierter Ansatz erlaubt den Nachweis von Reflux auf zellulärer Ebene und Aussage über das Krebsrisiko.

Neue Histopathologie bei GERD

Normalerweise ist der Ösophagus von einem Plattenepithel (PE) ausgekleidet, den proximale Magen kleidet die sogenannte oxyntische Mukosa (OM) aus. Durch gastroösophagealen Reflux wird das Plattenepithel geschädigt und durch Zylinderepithel ersetzt. Hier unterscheidet man nach Para Chandrasoma (Los Angeles) 3 Typen des nicht dysplastischen Zylinderepithel-Ösophagus (columnar lined esophagus; CLE): Kardia Schleimhaut (CM; nur schleimbildende Zellen), Oxyntokardia Mukosa (OCM; Mischung aus schleimbildenden Zellen und Parietalzellen in der subfoveolären Region der Drüsen) und intestinale Metaplasie (IM; Becherzellen und schleimbildende Zellen = Barrett Ösophagus) (Lenglinger et al. Eur Surg 2008; 40/4: 165-175).


Abbildung 1: Neue Histopathologie Klassifikation nach Paull & Chandrasoma. Kardia Mukosa: nur Mukus Zellen; Oxyntokardia Mukosa: Parietalzellen (Pfeil) und Mukus Zellen; Intestinale Metaplasie mit Becherzellen (Pfeil). (H & E Färbungen; Prof. F. Wrba, Pathologie, AKH Wien, Medizinische Universität Wien).

CLE Drüsen sind immer lobuliert, OM hat gerade, tubuläre Drüsengänge. CLE hat schleimbildende Zellen in der subfoveolären Region der Drüsen, dies kommt bei OM nicht vor. Bei massiver atropher H. pylori Gastritis kann die OM wie CLE aussehen, hier wird die Re-Biopsie nach medikamentöser H. pylori Eradikation empfohlen. Somit erlaubt die Histopathologie von Biopsien aus dem Übergang Ösophagus-Magen eine eindeutige anatomische Zuordnung (Ösophagus vs. proximaler Magen). Mit der Dauer und Intensität des Refluxes wird das CLE Segment länger und endoskopisch sichtbar (=endoskopisch sichtbarer CLE; visible CLE=CLEv). Para Chandrasoma et al. (Los Angeles; Eur Surg 2006;38; 197-209) und Ringhofer et al. (AKH Wien; Wien Klin Wochenschr 2008; 120/11-12: 350-359) konnten zeigen, dass in einem CLE Segment immer eine typische Zonierung der Mukosatypen vorliegt. IM findet sich immer proximal (an der Grenze vom Platten- zum Zylinderepithel), gefolgt distal von CM und OCM. Liegt IM nicht vor (= kein Barrett) findet sich CM an der Grenze vom Platten- zum Zylinderepithel, gefolgt von OCM. Diese Zonierung scheint durch den pH Gradienten des Refluates bedingt zu sein. IM, also Barrett Ösophagus, entsteht immer an der Grenze vom Platten- zum Zylinderepithel und dehnt sich nach distal aus. Es gibt dann einen kritischen Punkt, wo das Refluat auf die Stammzelle, welche IM produziert, eine onkogene Wirkung ausübt, wodurch es zur Entstehung von Dysplasie und Karzinom kommt. Deshalb werden die meisten Karzinome im distalen Anteil eines CLE Segmentes gefunden. Allerdings sind der "kritische Punkt" und das Onkogen (ein oder mehrere Moleküle im Refluat?) derzeit nicht bekannt. Somit bleibt nur die genaue Erhebung der Gewebezusammensetzung über die Länge des CLE Segmentes und die Elimination der Präkanzerose und des Refluxes. Genau dies sind die neuen Ansätze des "GERD Centers of Excellence".

Neues Biopsieprotokoll

Die Gewebezusammensetzung des CLE erfolgt mit einem am Wiener AKH entwickelten, neuen, standardisierten Multi Level Biopsieprotokoll. Dabei ist die Ebene des Beginns der endoskopisch sichtbaren Magenfalten die Referenzebene (=Level 0).


Abbildung 2: Neues Multi Level Biopsie Protokoll bei GERD. Level 0 ist die Ebene des Beginns der endoskopisch sichtbaren Magenfalten. Die Minus Level indizieren Entfernungen distal zum Beginn der Magenfalten. Antegrad = Ansicht auf den distalen Ösophagus von proximal. Retrograd = Inversion.

Das Protokoll inkludiert Biopsien von Level 0, Level -0.5 cm und -1.0 cm, also 0.5 und 1.0 cm distal des Beginns der endoskopisch sichtbaren Magenfalten. Endoskopisch sichtbarer CLE wird in 0.5 cm Schritten bis zur Platten-, Zylinderepithelgrenze biopsiert. Von jeder Biopsie-Ebene werden in allen vier Quadranten Biopsien entnommen und als eigenes Präparat an die Histopathologie gesandt. Je zwei Biopsien aus Antrum und Corpus werden als sog. Magenbiopsien an die Histopathologie (H & E Färbung) gesandt. Im Rahmen einer 2008 publizierten Studie wurde das neue Multi Level Biopsieprotokoll an 102 Personen mit GERD Symptomen durchgeführt (C. Ringhofer et al. Wien Klin Wochenschr 2008; 120/11-12: 350-359). Dabei zeigte sich die typische Zonierung im CLE Segment mit IM/CM proximal und OCM distal. Alle Personen hatten CLE, in 11.8% nur OCM, CM +OCM im 69.6% und Barrett Ösophagus in 18.6%. Auf Level 0, -0.5 cm und -1.0 cm, hatten 97%, 81% und 28% CLE.


Abbildung 3: Häufigkeit von CLE (columnar lined esophagus) bei 102 GERD Patienten.

Somit enthielten die endoskopisch sichtbaren Magenfalten CLE und nicht OM des proximalen Magens, somit war die endoskopische Hernie keine Hernie sondern magenartig umgebauter distaler Ösophagus (Abstract 514, European Surgery 2009; 41: 51). Eine nur als Abstract publizierte retrospektive Studie (AKH Wien, MUW, EK Nr. 502/2009) untersuchte Kontrollen (keine GERD Symptome) und Personen mit GERD Symptomen mit dem neuen Multi Level Biopsie Protokoll (Abstract 515, European Surgery 2009; 41: 51). Dabei zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit von Barrett Ösophagus (=Präkanzerose mit 0.5% pro Jahr Krebsrisiko) zwischen Kontrollen und GERD Patienten/Innen. Diese Daten rechtfertigen die Screening Endskopie der Speiseröhre zur Krebsprävention. Weiters bestand keine Unterschied zwischen endoskopischem und histopathologischem Befund zwischen Kontrollen und Personen mit GERD Symptomen, man konnte also vom endoskopischen Befund nicht schliessen, ob jemand GERD Symptome hatte oder nicht. Eine weitere noch nicht publizierte retrospektive Studie (AKH Wien, MUW, EK Nr. 504/2009) zeigte, dass sog. kleine, endoskopisch sichtbare Hiatushernien (< 1 cm) keinen Magen, sondern immer CLE enthielten. Somit ist das derzeit gültige anatomische Konzept (Beginn der endoskopischen Magenfalten entspricht dem Mageneingang) zu verwerfen und die Länge des CLE nur mittels der Histopathologie von Multi Level Biopsies zu bestimmen.

Neue Definition von GERD und Therapie-Monitoring

Entsprechend dem neuen Konzept wird GERD nun entsprechend definiert. Kein CLE, also Plattenepithel grenzt an OM, ist normal. CLE ohne Symptome und Krebsrisiko (=kein Barrett) ist abnormal und soll entsprechend der derzeitigen Datenlage in 5 Jahren re-biopsiert werden. CLE mit Krebsrisiko (± Symptome) ist eine Krankheit (GERD) und bedarf einer Therapie. Diese umfasst die medikamentöse Therapie (Protonenpumpen Hemmer; PPI), endoskopische Resektion, Radiofrequenzablation (RFA) und Antireflux Chirurgie. Die Therapie soll unter Histopathologie-basiertem Monitoring erfolgen. Kommt es unter einer bestimmten Therapieform zur Regression (=von IM zu CM oder OCM), kann diese beibehalten werden. Kommt es zur Progression (=von CM zu IM, von IM zu Dysplasie) muss die Therapie geändert werden.

Radiofrequenzablation von Barrett Ösophagus

Mit dieser viel versprechenden Methode wird die prämaligne Barrett Schleimhaut in 95%-100% der Fälle nach 2-3 Behandlungen, ohne Beeinträchtigung der Speiseröhrenfunktion eliminiert und durch normale Mukosa ersetzt. In einer ersten Serie an 16 Personen im Wiener AKH (MUW) konnten die international publizierten Ergebnisse reproduziert werden. Die Methode erfolgt endoskopisch in Kurzschlaf und führte nach 30.000 weltweit durchgeführten Behandlungen zu keinen nennenswerten Nebenwirkungen. Eine kürzlich im New England Journal of Medicine publizierte Studie zeigte die eindeutige Überlegenheit der RFA vs. PPI Therapie in der dauerhaften (2-3 Jahre) Elimination von Dysplasien und Barrett Ösophagus. Somit ist die RFA die derzeit beste Therapie zur Elimination von Barrett Ösophagus.

Histopathologie-basierte Nissen Fundoplikatio

Der magenartig umgebaute dilatierte distale Ösopghagus (DDE=die frühere "axiale Hernie") korreliert mit der in der Manometrie (Druckmessung) nachgewiesenen Niederdruckzone im unteren Ösophagus Sphincter.


Abbildung 4: Korrelation Manometrie (Druckmessung), Endoskopie und Histopathologie. In der Manometrie findet sich im distalen Abschnitt der Druckzone am Ösophagogastralen Übergang eine Niederdruckzone, welche dem dilatierten distalen Ösophagus (DDE) entspricht. Somit kann von der Manometrie ein DDE suspiziert werden. Da im DDE potentiell auch ein Adenojkarzinom entstehen kann, werden bei diesem Befund Multi Level Biopsien empfohlen. Daher besitzt die ganzheitliche Interpretation der Manometrie-Kurve Bedeutung für die Krebsprävention.

Diese Zone entspricht somit dem geschädigten Sphinkteranteil, der durch eine Fundoplikatio mit Magen ummantelt werden soll. Durch Histopathologie der Multi Level Biopsien und dem im Rahmen der Manometrie erhobenen Druckprofil im unteren Ösophgussphinkter, kann die exakte Lokalisation für die ideale Platzierung der Fundusmanschette erhoben werden. Diese massgeschneiderte Methode soll dazu beitragen, bei adäquater Refluxkontrolle, die Dysphagie zu vermeiden. Im Rahmen des diesjährigen Österreichischen Chirurgenkongresses wurden die ersten Ergebnisse nach Durchführung der neuen Histopathologie-basierten Fundoplikatio präsentiert (n=29). Die Ergebnisse sind viel versprechend: es zeigte sich, dass exakt der prä-OP geschädigte Sphinkteranteil repariert worden war, während der prä-OP intakte Sphinker Anteil unangetastet blieb. Weiters zeigte sich eine effiziente Refluxkontrolle (Abstract 219, European Surgery 2009; 41: 51).

Krebsvorsorge und Prävention

Jene mit Barrett Ösophagus (=CLE mit IM) haben ein erhöhtes Krebsrisiko (=0.5% pro Jahr). Diese müssen mittels Screening Endoskopie erfasst werden. Derzeit ist die Screening Endoskopie der Speiseröhre nur bei Personen mit GERD Symptomen vorgesehen (und von den Kassen finanziert). Die vom "GERD Center of Excellence" erhobenen Daten zeigen, dass kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit des Barrett Ösophagus zwischen Personen ± GERD Symptomen besteht (Abstract 515, European Surgery 2009; 41: 51). Deshalb versucht das "GERD Center of Excellence", das Gesundheitsministerium von der Sinnhaftigkeit der Screening Endoskopie zu überzeugen. Die Häufigkeit von Barrett Ösophagus ist nicht bekannt (weltweit). Um die Kosten für ein Pilot Screening Projekt der Normalbevölkerung niedrig zu halten, wird die erste Untersuchungsserie nur jene Altersgruppender Österreichischen Normalbevölkerung inkludieren, die entsprechend der derzeitigen Datenlage am meisten von einer Screening Endoskopie profitieren, wo also die Krebsvorstufen vorliegen und eine Therapie das Fortschreiten zum Adenokarzinom rechtzeitig verhindern kann (=30-50. Lebensjahr). Primärer Endpunkt der Screening Untersuchung ist die Häufigkeit von IM (unabhängig von Symptomen). Diese Pilotstudie ist in Vorbereitung. Wir werden darüber berichten. Beim neuen Konzept zur Krebsprävention richtet sich die Therapie nach dem histopathologischen Befund der Multi Level Biopsien (siehe oben). Barrett Ösophagus wird mittels Radiofrequenzablation (RFA) entfernt. Der Reflux wird mittels PPI Therapie verändert (pH Veränderung) oder durch Fundoplikatio eliminiert.


Abbildung 5: Neuer Algorithmus zur Krebsprävention. Nach Entfernung der Krebsvorstufe "Barrett Ösophagus" mittels Radiofrequenzablation (HALO®) bestehen prinzipiell zwei Möglichkeiten: Therapie mit Protonenpumpenhemmer (PPI) oder Antireflux Operation (Fundoplikatio).

Da derzeit weltweit noch keine Ergebnisse nach RFA und Fundoplikatio vorliegen, muss dieses Konzept im Rahmen von Studien untersucht werden. Publizierte Studien zeigen, dass es nach effizienter Fundoplikatio zu einer Regression des Barrett Ösophagus und Elimination des Krebsrisikos kommt. Somit stellt das angeführte Konzept eine viel versprechende Massnahme zur Krebsprävention dar.

Zusammenfassung

Das vom "GERD Center of Excellence" praktizierte Konzept zum GERD Management (Diagnose, Therapie, Monitoring, Krebsvorsorge) ist histopathologiebasiert und stellt damit einen ganz neuen Zugang dar. Dieser erscheint berechtigt, da es unter der derzeitigen Strategie zu einer Zunahme der Häufigkeit des GERD induzierten Adenokarzinoms gekommen war. Ziel des Centers ist es, das neue Konzept an Ärzte/Innen, Pflegepersonal und medizinisch technische Berufe zu mediieren (Fortbildung, Kurse, Seminare, Symposien, Kongresse). Weiters wird die Wirksamkeit des neuen Konzeptes im Rahmen von retro- und prospektiven Studien untersucht. Auch darüber werden wir laufend informieren.

Wissenschaftlicher Beirat

Das "GERD Center of Excellence" besitzt einen interdisziplinären wissenschaftlichen Beirat. Dieser schafft die wissenschaftlichen Grundlagen für die klinische Umsetzung des oben dargestellten neuen GERD Konzeptes. Mit Gurkipal Singh und Jasper Lagergren stehen uns Statistiker zur Verfügung, die zu den besten der Welt zählen.

Pathologie:

Prof. Robert Odze (Boston), Prof. Para Chanadrasoma (Los Angeles), Prof. Michael Vieth (Bayreuth), Prof. Fritz Wrba (Wien), Prof. Felix Offner (Feldkirch), Prof. Sebastian Schoppmann (Wien)

Gastroenterologie:

Dr. Eva Brownstone (Wien), Prof. George Triadafilopoulos (Stanford), Prof. Gurkipal Singh (Stanford), Prof. Radu Tutuian (Zürich), Prof. Michael Häfner (Wien), Prof. Rainer Schöfl (Linz)

Chirurgie:

Dr. Barbara Izay (Wien; Biostatistik), Prof. Michael Heinermann (Salzburg), Prof. Michael Gadenstätter (Krems), Prof. Jasper Lagergren (Stockholm), Prof. Arnulf Hölscher (Köln), Prof. Gerhard Prager (Wien), Prof. Johannes Zacherl (Wien), Prof. Sebastian Schoppmann (Wien), Prof. Etienne Wenzl (Feldkirch), Prof. Heinz Wykypiel (Innsbruck), Prof. Martin Riegler (Wien)

Veranstaltungen

Gemeinsam mit der ACO ASSO und dem Onko Forum der Medizinischen Universität Wien (MUW) hat das "GERD Center of Excellence" bereits zwei Symposien ausgerichtet (siehe Home Page gerdcenter.at).

Sponsoren

Die Aktivitäten des "GERD Centers of Excellence" werden durch die Industrie untersützt (siehe Home Page gerdcenter.at).